给细胞“送货”，仅“到达目的地”还不够，还得把包裹真正交到“收件人”手中。mRNA药物也面临类似难题：脂质纳米颗粒(LNP)可以携带mRNA进入组织和细胞，但如果mRNA一直被困在细胞内的“运输中转站”——内体中，就难以发挥作用。如何找到更高效的递送材料，是RNA药物研发的一道关键难题。

近日，清华大学深圳国际研究生院颜昊副教授、康飞宇教授团队借助可解释人工智能(AI)，从上万种可降解脂质候选结构中优选新材料。研究发现，其中一种名为PA97MD101的脂质，在小鼠实验中带来的肝脏mRNA功能表达约为常用对照脂质SM-102的4倍。相关成果于2026年10月12日发表在期刊《自然·通讯》(Nature Communications)。

脂质纳米颗粒有点像运送mRNA的“快递车”，可电离脂质则是影响这辆车性能的重要部件。传统开发往往需要在大量分子中反复尝试。研究团队先把40种胺类头部与13种可降解尾部进行模块化组合，合成520种脂质，并通过细胞实验测量它们递送mRNA后的实际表达情况。随后，团队将这些实验数据交给XGBoost机器学习模型分析，把虚拟筛选空间拓展至10,920种脂质结构，再对优选分子进行合成和测试。

这里的AI更像一名帮助科学家缩小搜索范围的“选材助手”：它学习的是脂质在体外细胞实验中的转染活性，而不是直接判断某种脂质能否精准靶向肝脏。真正的肝脏递送表现，需要通过后续独立动物实验来检验。

图：AI辅助可降解脂质发现与体内功能验证(摘自原论文Figure 1a)

动物实验给出了一个值得关注的结果：虽然PA97MD101与SM-102形成的LNP在肝脏的整体蓄积水平大体相当，前者却产生了更强的mRNA功能表达。利用Cre报告系统及细胞群体分析，研究人员还观察到PA97MD101在肝细胞富集群体中的较强功能表达。这意味着，递送效果好不好，不能只看有多少纳米颗粒“抵达肝脏”，更要看mRNA能否在细胞内得到有效释放。

那么，新材料的优势从何而来?

研究团队进一步通过细胞成像、膜相互作用实验及分子模拟寻找答案。结果显示，PA97MD101具有与酸性环境下膜扰动及较低溶酶体共定位相一致的特征;其分子构型和脂质与RNA之间的相互作用，也可能有利于后续胞内释放。这些互补证据为理解高效mRNA递送提供了机制线索。

这种优势并不局限于单一报告分子。PA97MD101还可递送促红细胞生成素(hEPO)mRNA及CRISPR/Cas9相关载荷，并在小鼠实验中实现TTR表达抑制。在所测试剂量及观察时间内，研究未观察到明显的主要器官急性组织损伤，显示出进一步研究的潜力。不过，这些仍属于临床前研究结果，其长期安全性和临床应用尚需更多验证。

从520种实验脂质到10,920种虚拟候选，这项研究的意义不只是找到一种表现更好的新材料，也在于探索出一条“实验建库——AI优选——独立体内验证”的材料发现路径。对于未来的RNA递送研发，除了关注纳米颗粒“送到了哪里”，还要回答mRNA“进入细胞后发生了什么”。

清华大学深圳国际研究生院为论文第一署名单位。材料科学与工程专业2023级博士生张震、2026级博士生任永博为共同第一作者，康飞宇教授、颜昊副教授为共同通讯作者，韦国丹副教授、谭英副教授、苏阳副教授等为共同作者。研究得到国家自然科学基金、清华大学深圳国际研究生院科研启动经费及交叉学科研究与创新基金的支持。